Eine Epidemie breitet sich im Pilzkönigreich aus. Nein, die Schweinegrippe hat sich nicht in die virtuelle Welt von Mario und Prinzessin Peach verirrt. Hinter der fürchterlichen Krankheit Metabowlie steckt der fiese Krankfried, der nur ein Ziel hat. Er will der Prinzessin die Macht entreißen. Gerissen wie er ist, heckt er den hinterhältigen Plan aus, zwei Gegner mit einem scheinbaren Geniestreich schachmatt zu setzen. Er verführt Bowser dazu, einen vergifteten Pilz zu verschlingen, die Folgen sind verheerend. Der angebliche Glückspilz löst die Metabowlie bei ihm aus.

Doch anstatt dick zu werden wie die anderen, mutiert Marios Erzfeind zum Staubsauger. Ohne dass er es merkt, verschlingt er Mario, Luigi, Prinzessin Peach und den halben Hofstaat. Aber die Rechnung des Oberfieslings geht nicht auf, denn die sympathischen Helden sind deswegen noch lange nicht besiegt. Im Körper des Feindes laufen sie zur Höchstform auf in einer wahrhaft abgedrehten Story, aus der John Woo bestimmt einen unterhaltsamen Film drehen könnte.

Als Bowser endlich begreift, was Krankfried vorhat, kämpft er in der Oberwelt gegen den Feind. Er will die Eroberungspläne des Nachbarkönigs im Keim ersticken. Mario und Luigi helfen ihm dabei, indem sie ihn in seinem Innern fit machen und verschluckte Gegner verprügeln. Während der grundsätzliche Spielablauf sich im Vergleich mit den Vorgängern kaum verändert hat, gibt es eine starke Neuerung. Entwickler Alpha-Dream variiert das Konzept aus Zusammen durch die Zeit, und ihr dürft zum ersten Mal den Erzfeind Marios selbst steuern.

Mit den Knöpfen X und Y dirigiert ihr ihn durch den oberen Bildschirm. Auf dem unteren läuft dagegen das Geschehen im Bauch von Bowser ab. Hier lenkt ihr Mario mit der A-Taste, während ihr mit der B-Taste stets Luigi im Griff habt. Per Knopfdruck könnt ihr öfters zwischen den zwei Welten hin und her schalten. Bowser weiß nicht, wen er mit Haut und Haaren verschluckt hat, und darum arbeitet er ungewollt mit den zwei Helden zusammen, um Krankfrieds Angriff abzuwehren.

Das Spiel lebt dank des besonderen Humors sicherlich von den urkomischen Figuren und deren irrwitzigen, aber originellen Dialogen. Aber wie im Film "Face Off" kommt die Action nicht zu kurz. Egal, ob an der Oberwelt oder im Körper des Feindes, sobald ihr mit einem Charakter auf einen Gegner trefft, wechselt das Spiel automatisch in eine andere Perspektive. Die rundenbasierte, aber flott inszenierte Action läuft in einem Kampfbildschirm genauso ab wie in den zwei Mario- und Luigi-Spielen Superstar Saga und Zusammen durch die Zeit . Dabei heizt Bowser seinen Feinden entweder mit einem Feuerstoß ein oder verprügelt sie mit seiner Faust.

Mit Hilfe des Vakuum-Items kann er sogar während der Kämpfe Gegner einsaugen, die dann von den zwei Brüdern nach allen Regeln der Kunst vermöbelt werden. Beide hüpfen entweder auf den Köpfen ihrer Feinde herum, attackieren sie mit einem Hammer oder freispielbaren Spezialattacken. Egal, mit wem ihr kämpft, entscheidend dabei ist immer das richtige Timing. Das braucht ihr dann auch beim Angriff der Gegner. Per Knopfdruck weicht ihr aus oder setzt zur Gegenattacke an.

Nach jedem Kampf gibt es eine Auswertung. Je nachdem, wie erfolgreich ihr euch geschlagen habt, erhalten alle beteiligten Figuren Erfahrungspunkte. Diese werden in unregelmäßigen Abständen dazu benutzt, eure Figuren zu verbessern. Bei jedem Aufstieg werden die erspielten Punkte automatisch auf die Werte eurer Charaktere verteilt, zum Beispiel die Angriffsstärke oder die Lebensenergie. Aufgelockert wird das Geschehen durch gelegentliche Rätsel.

Einige Bereiche erreichen Mario & Luigi zum Beispiel nur, wenn Bowser trinkt. Dadurch füllt sich sein Inneres mit Wasser an und die zwei Brüder erreichen dann schwimmend Stellen, an die sie sonst niemals herangekommen wären. Da er nicht mitbekommen hat, wen er verschluckt hat, weiß Bowser nicht, dass er mit seinen Erzfeinden zusammenarbeiten muss. Das würde ihn wahrscheinlich zum Wahnsinn treiben.

Genauso wenig wie sich das Grundkonzept des Spieles verändert hat, gibt es einen grafischen Fortschritt. Positiv ausgedrückt, versprüht die altmodische 2D-Grafik jede Menge Nostalgiegefühle oder wollte sich einfach dem Alter ihrer Hauptfiguren anpassen. Damit bettelt das Spiel um die Aufnahme in eine Pixel-Kunst-Galerie, in der, würde es sie geben, auch Spiele aus Kultreihen wie Mega Man oder Metal Slug um die Gunst der Nostalgiker kokettieren. Trotzdem wurde alles liebevoll gestaltet, genauso wie der Sound mit seinen atmosphärischen Klängen.

Die Steuerung kann dagegen auf der ganzen Linie glänzen. Die meiste Zeit bedient ihr das Spiel mit den Tasten, aber ab und zu kommen auch der Stylus und sogar das Mikrofon zum Einsatz.