Um Supermutanten schnell und einfach zu eliminieren sollte man sich mit einem chinesischen Sturmgewehr bewaffnen, welches eine gute alternative zum Fatman oder anderen großen Waffen ist. Um es gleich am Anfang zu bekommen, geht man einfach nach Megaton und redet mit Mr. Burke, welcher euch das Angebot macht die Bombe im Zentrum der Stadt scharf zu machen. Lehnt dieses Angebot ab und erzählt dem Sheriff von Megaton Mr. Burkes vorhaben.

Dieser eilt zu Burke um ihn zu töten allerdings überlebt er es nicht und Sie können sich sein chinesisches Sturmgewehr nehmen. Gegen Ghule sollte man immer ein Jagdgewehr nehmen und mit dem VATS auf den Kopf schießen um diese mit einem Schuss zu erledigen. Allerdings funktioniert dies nicht bei wilden Ghulen, diese benötigen schon ein paar mehr Schüsse um das zeitliche zu Segnen.

Wenn man Leute töten will ohne Karma zu verlieren braucht man einen Begleiter, wenn man dann eine Person angreift tötet der Begleiter diese, da er sie tötet und nicht ihr selbst. So verliert ihr kein Karma.

Wenn ihr einen neutralen Menschen (bzw. Ghul) ausschalten wollt, oder einfach mal was lustiges sehen wollt, dann duckt euch und schleicht euch ran, um ihn dann zu beklauen (oder ihr benutzt Mesmetron) und dann, anstatt ihm oder ihr etwas zu klauen, steckt ihr der Person eine Mine oder eine Granate rüber. Jetzt wird der Gegner gesprengt!

Wenn Gegner Granaten in den Händen haben kann im Vats-Modus auf die Granaten schießen und dann explodieren sie.

Verschiedene Gegner, verschiedene Waffen: Besonders effektiv ist die Powerfaust. Die wirkt besonders gut bei allen Arten von Tieren wie z.B. den RAD-Skorpionen, da diese gegen Schusswaffen sehr resistent sind. Gleiches gilt für Supermutanten. Einfach schnell hinrennen oder hinter einer Ecke verstecken und zusammenkloppen.

Wenn man nah genug dran ist, schießen die HINTER einem (Clipping-Fehler!) und man kann mit etwas Geschick ohne einen Kratzer und ohne Munition ganze Horden von denen auslöschen. Gegen Raider, Ghule und Talons ist die Jagdflinte oder das Chinesische Sturmgewehr (die beste "kleine" Waffe im Spiel) die beste Wahl.