Nach der Einführungssequenz dürft ihr in der Haut von Alex Mercer direkt loslegen. Mit allen Kräften ausgestattet, wird euch die Steuerung und die Anwendung der Kräfte in Bezug auf verschiedene Gegnertypen nahe gebracht. Ihr werdet immer wieder durch kurze Sequenzen unterbrochen, die euch eine neue Fähigkeit zeigen. Für den Anfang müsst ihr ein paar Soldaten besiegen, dafür seid ihr zunächst nur mit euren Fäusten bewaffnet.

Habt ihr die Soldaten erledigt, so müsst ihr zum auf der Karte markierten Times Square sprinten. Hier erhaltet ihr nun die Klauen und müsst damit weitere Soldaten töten. Habt ihr dies erledigt, müsst ihr zur nächsten Markierung laufen. Dort erwarten euch Panzer, die ihr mit der Hammerfaust zerstören müsst. Danach müsst ihr wieder zur nächsten Markierung. Nun trefft ihr auf die Hunter, welche ihr mit dem Schwertarm besiegen müsst.

Die rosafarbenen Kugeln, die die Gegner nach ihrem Ableben verlieren, bedeuten Lebensenergie. Habt ihr die Hunter besiegt, so kommt die wichtigste Fähigkeit, das konsumieren. Durch das Konsumieren eines Gegners absorbiert ihr dessen Lebensenergie und nehmt seine Gestalt an (Gestalt annehmen nur bei Menschen). Eure Aufgabe ist es, einen Commander der Soldaten zu konsumieren.

Begebt euch zu dem Soldaten, der durch einen blauen Pfeil markiert ist. Greift ihn nun und konsumiert. Der Prolog ist abgeschlossen und nun folgt eine Sequenz, in der gezeigt wird, dass das Spiel 18 Tage vor dem Zeitpunkt des Prologs beginnt.

Nachdem Alex in einer Sequenz aus der Leichenhalle und vor den Blackwatchsoldaten entkommen ist, seid ihr dran. Springt nun über den Zaun vor euch auf die Straße. Sprintet aus dem Gebiet zur Markierung, wo der Helikopter eine Rakete auf euch abfeuert. Werft nun das Auto, welches Alex trägt, auf den Helikopter und zerstört ihn somit. Sprintet nun an der Wand hoch auf das Gebäude und von dort aus auf das höhere markierte Gebäude nebendran.

Ihr könnt auch an einer Wand springen. Auf dem Dach angekommen, müsst ihr nun die zwei Helikopter zerstören. Reißt dazu die Lüfter aus, visiert die Helikopter an und holt sie mit den Lüftern, die ihr zum Werfen verwendet, vom Himmel. Nun folgt eine Zwischensequenz, in der Alex einen Soldaten konsumiert. Nach dieser Sequenz müsst ihr den Blackwatch Commander, der auf euch zukommt, konsumieren.

Aus seiner Erinnerung erfahrt ihr nun, dass ihr eine Schwester namens Dana habt und ihr müsst nun zu Danas Apartment gehen, welches bereits vom Militär strengstens bewacht wird. Tarnt euch als Soldat und begebt euch zum markierten Aussichtspunkt auf dem Gebäude. Verhaltet euch unauffällig, um eine Konfrontation mit den Soldaten zu vermeiden. Dann könnt ihr zur Markierung vor dem Apartment gehen und die Mission ist abgeschlossen, es folgt lediglich noch eine Sequenz.

Nach der Sequenz ist es euer Ziel, euch zu Alex' Wohnung zu begeben. Geht also zum markierten Ort. In einer Sequenz wird Alex Wohnung mit einer Bombe in die Luft gejagt und das neue Ziel ist es, den Attentäter ausfindig zu machen. Während dieser flüchtet, müsst ihr zunächst die Soldaten vor Ort ausschalten. Kümmert euch dabei vorrangig um die Soldaten, welche ein rotes Funksymbol über dem Kopf tragen, da sie Verstärkung rufen können.

Habt ihr die Soldaten eliminiert, so könnt ihr den Attentäter an dem markierten Ort aufsuchen (ihr solltet wieder die Gestaltet eines Soldaten annhemen). Habt ihr den Ort erreicht, so geht rechts die Treppen hoch und sagt per Funkspruch, dass die Lage geklärt sei. Sprintet dann außen herum zur anderen Seite des Tunnels, und konsumiert dann den markierten Agent. Den nachfolgenden Film könnt ihr, wenn ihr wollt, überspringen.

Nun wird euch kurz das Intrigennetz erklärt. Verlasst das Intrigennetz und entkommt den Soldaten oder tötet sie. Habt ihr das erledigt, ist die Mission geschafft und es folgt eine Sequenz.

Bevor ihr loslegt, müsst ihr euch ein Upgrade kaufen. Upgrades könnt ihr im Menü unter dem gleichnamigen Punkt kaufen. Kauft hier unter "Movement" die Fähigkeit "Diveroll", so könnt ihr euch zB bei Hunter-Angriffen. Am besten kauft ihr auch noch die Fähigkeit "Airdash", dann könnt ihr in der Luft einen kleinen Schub einsetzen und auch besser ausweichen.

Nun solltet ihr noch "Glide" kaufen, damit ihr in der Luft gleiten und so die Stadt besser durchqueren könnt und dann reicht es vorerst mit Upgrades. Jetzt könnt ihr die Mission starten. Begebt euch zum markierten Gentek-Gebäude, wo ihr Elizabeth Greene retten sollt. Nun müsst ihr unbemerkt das Gebäude betreten. Konsumiert dazu zunächst den markierten Basecommander und entkommt den Kommandos dann.

Sobald ihr wieder unerkannt seid, könnt ihr das Gebäude betreten. In einer Sequenz befreit Alex nun Elizabeth Greene, doch diese flüchtet und wie sich zeigt, ist sie der Ursprung der Infektion. Aus den "Wurzeln" des Virusses im Gentek-Gebäude schlüpfen nun Hunter und ihr müsst die Hunter in eine Militärbasis locken. Sobald ihr auf dem Dach der markierten Basis seid, stürzt ihr durch dieses herein, gefolgt von einem Hunter.

Schnappt euch einen Raketenwerfer, visiert ihn an und schießt die ganze Munition auf ihn. Danach solltet ihr in konsumieren können. Durch das Konsumieren habt ihr die Kraft "Klauen"(Claws) erhalten. Nun folgen weitere Hunter. Bleibt ständig in Bewegung, am besten in der Luft. Und nutzt jede Gelegenheit, einen Hunter zu konsumieren, denn das bringt sehr viel Leben.

Nachdem ihr einige der Hunter erledigt habt, wird euch als Ziel angezeigt, dass ihr die Tanks zerstören sollt, um die Hunter zu eliminieren. Nutzt dafür die Raketenwerfer und die LKWs, diese könnt ihr nämlich werfen. Und weiterhin gilt, bleibt in Bewegung. Habt ihr alle Tanks zerstört, so stürzt die Basis ein, die Hunter sind tot und die Mission ist abgeschlossen.

Für diese Mission benötigt ihr das Upgrade "Stealth Consume", damit ihr zB Soldaten unbemerkt konsumieren könnt. Das ist vor allem hilfreich, wenn ihr Militärbasen infiltrieren wollt. Habt ihr das Upgrade gekauft, so kanns los gehen. Nach der Sequenz ist es euer Ziel, zu Karen Parkers (das ist die Ex-Freundin von Alex) Wohnung zu gehen. Die Wohnung befindet sich in einer infizierten Zone.

Nachdem ihr das Gebäude nach einer kurzen Sequenz wieder verlassen habt, müsst ihr einen markierten Soldaten konsumieren, um den Standort einer Militärbasis herauszufinden. Habt ihr einen Soldaten konsumiert, so ist auf dem HUD eine Basis markiert. Begebt euch dort hin. Tarnt euch als Soldat, um unbemerkt in den Hof der Basis zu gelangen.

Absorbiert dort den markierten Basecommander per Stealth Consume, um euch Zutritt zum Basisgebäude, welches einer Lagerhalle ähnelt, zu verschaffen. Sobald ihr im Inneren seid, müsst ihr einen Panzerfahrer konsumieren. Nachdem dies erledigt ist, habt ihr euch die Fähigkeit, Panzer zu kapern, verdient. Verlasst das Gebäude und setzt euch im Hof in den markierten Panzer.

Fahrt damit zur markierten Stelle, um den Panzer zu testen und die Steuerung zu erlernen. Eliminiert die Ziele und begebt euch dann zu Karens Wohnung, diese ist auf dem Radar markiert. Da die Wohnung in einem infizierten Gebiet liegt, müsst ihr jederzeit bereit sein, zu feuern. Bevor ihr nun tatsächlich zur Wohnung müsst, sollt ihr zunächst noch ein Hive (Hunternest) zerstören, was aber mit dem Panzer schnell erledigt ist.

Holt nun schnell Karen ab und fahrt zum markierten Ort. Seid ihr dort angekommen, so habt ihr die Mission gemeistert. Nun folgt noch eine Sequenz.